La NR como candidato terapéutico prometedor para la enfermedad de Alpers
Introducción
Alpers'disease es tanto un un trastorno neurodegenerativo y un trastorno metabólico, que está estrechamente vinculado a la disfunción mitocondrial y a mutaciones en la subunidad catalítica del gen gamma de la polimerasa (POLG). Cabe destacar la suplementación del precursor de NAD,Ribosido de nicotinamida (NR), se evidencia que mejora explícitamente los defectos mitocondriales en la corticalorganoides de pacientes conAlpers'disease.
Acerca de Alpers’ Enfermedad
Alpers’ la enfermedad es un trastorno autosómico recesivo, que a menudo va acompañado de pérdida neuronal cortical, así como de agotamiento del ADN mitocondrial (ADNmt) y del complejo I (IC). La enfermedad ocurre en aproximadamente 1 de cada 100.000 recién nacidos. La mayoría de los individuos con Alpers’ La enfermedad no presenta síntomas al nacer. El diagnóstico generalmente se establece determinando el gen POLG. Una vez que aparece (normalmente entre el primer y tercer año de vida), los pacientes pueden presentar síntomas como encefalopatía progresiva, epilepsia, mioclonia y miastenia gravis. Actualmente, no existe un método eficaz para curar esta enfermedad.
Establecimiento de Alpers'disease ModeloIn vitro
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) se generan a partir de pacientes de Alper portadores de mutaciones heterocigotas compuestas de A467T (c.1399G>A) y P589L (c.1766C>T), seguidas de la diferenciación en organoides corticales y células madre neuronales (NSCs). Los iPSC de Alper presentan alteraciones mitocondriales leves, incluyendo un nivel elevado de L-lactato y una disminución del IC. Los CSN de Alper manifiestan una profunda depleción del ADN mitocondrial y disfunción mitocondrial. Los organoides corticales de Alper presentan pérdida neuronal cortical y acumulación de astrocitos.
El papel de la NR enOrganoides corticales de Alper
El tratamiento a largo plazo con NR mejora parcialmentes las alteraciones neurodegenerativas observadas en los organoides corticales de Alpers. Específicamente, la suplementación con NR contrarresta eficazmente la pérdida neuronal, el enriquecimiento glial y el daño mitocondrial observados en organoides corticales de pacientes conAlpers'disease.
Reversión de las vías desreguladas en organoides de pacientes de Alper tras el tratamiento con NR
El tratamiento con NR compensa la regulación a la baja demitocondrial y vías relacionadas con la sinaptogénesis,así como la regulación al alza de Vías asociadas con células astrocitos/gliales y neuroinflamación Obviamente se activan enOrganoides corticales de Alper.
Conclusión
La reposición de NR para aumentar el nivel de NAD puede rescatar defectos mitocondriales y pérdida neuronal en organoides corticales de Alpers derivados de iPSC’ con una seguridad y biodisponibilidad relativamente altas, mostrando excelentespromise como a theráuticacandidate para esto Trastorno intratable.
Referencia
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. El precursor de NAD+, el ribósido de nicotinamida, rescata defectos mitocondriales y pérdida neuronal en la enfermedad de Alper organoide cortical derivada de iPSC. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Publicado el 25 de enero de 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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