La importancia de NAD+ en la senescencia intestinal causada por mutaciones elevadas en el ADNmt
1.Introducción
La senescencia en los mamíferos suele ir acompañada de la desregulación de la homeostasis intestinal y la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt).High-burden mtLas mutaciones en el ADN conducen aNAD+ dePletion yactivar el factor de transcripción UPRmt dependiente de ATF5, que a su vez promueve y exacerba el fenotipo de senescencia intestinal. Por sUpplementación con elNAD+PrecursorNMN, estointestinalFenotipo de senescencia puede ser rescatada en cierta medida, como lo demuestra la recuperación de la diferenciación organoide intestinal y el aumento del número de células madre intestinales.
2. NAD+Agotamiento durante el sistema intestinalSenescencia causada por Mutaciones del ADNmt.
SíDeterioro de NADH/NAD+redox en intestinos Mut/Mut***, tal como se manifiesta por la vía de ensamblaje del complejo de deshidrogenasas de NADH enriquecido.A través deTransfección de células de cripta intestinal conSoNar (un NADH/NAD+sensor), un NADH/NAD superior+Ratiose observaen Ratones Mut/Mut***, insinuandola Potencial redox perturbado. Igualmente, siguiendo transfection de células cripto-intestinales con FiNad (un NAD+sensor), menos NAD+Contenidose descubreen las celdas Mut/Mut***. Todos estos hallazgos reflejan NAD+Agotamiento intestinalSenescencia desencadenada por mutaciones en el ADNmt.
Nota:Las mutaciones del ADNmt se clasifican en cuatro tipos:insignificante (WT/WT), mínimo (WT/WT*), moderado (WT/Mut**) y alto (Mut/Mut***).
Nota:Las mutaciones del ADNmt se clasifican en cuatro tipos:insignificante (WT/WT), mínimo (WT/WT*), moderado (WT/Mut**) y alto (Mut/Mut***).
3. El vínculo entre el contenido de mutaciones del ADNmt y el intestino fisiológicoSenescencia
El intestino delgado del ratón envejecido se caracteriza por una disminución del número de criptas intestinales, mayor longitud de vellosidades, mayor expresión de CDKN1A/p21 (un conocido marcador de senescencia) y menor longitud de telómeros,que esacompañado de acumulación de mutaciones en el ADNmt, principalmente mutaciones puntuales de baja frecuencia (menos de 0,05).
4. La proteína LONP1 como marcador candidato para la senescencia intestinal causada poracumulatMutaciones del ADNmt
Respuesta proteica no plegada mitocondrial (UPRMt) se activa por una variedad de tensiones mitocondriales, incluyendo desequilibrios proteicos entre las mitocondrias y el núcleo, así como un transporte proteico mitocondrial alterado. Las características distintivas de la UPRMt hay niveles elevados de expresión proteica de LONP1, HSP60 y ClpP. Cabe destacar que solo la proteína LONP1 está específicamente alterada al alza en la RPU senescenteMt activación desencadenada poracumuladomtmutaciones en el ADN, que pueden ser un biomarcador candidato para la senescencia intestinal.
5. El papel deNAD+ en Intestinoal senescenCE inducido porelevado Mutaciones en ADNmt.
NAD+RepletaciónIn vivoalivia la senescence del intestino delgadot Fenotipos causados por la carga de mutaciones del ADNmt, y Rescates laDisminución de la formación de colonias eficiencia en organoides intestinales Mut/Mut***. NAD+-UPR dependienteMt desencadenada por mutaciones del ADNmt regula la senescencia intestinal. Estos datos indican además que NAD+El agotamiento funciona como mediador clave de laintestinalsenescencia inducida por la acumulación de mutaciones en el ADNmt.
6. El papel de la NAD+en tseñala vías que regulan el intestinoSenescencia causada por un aumentoMutación del ADNmts
NAD+la repleción rescata la regulación a la baja de Foxl1 y la regulación alcista de Notch1 en ratones Mut/Mut***, lo que sugiere que la carga de mutaciones del ADNmt puede regular la función o el número de células de nicho a través de NAD+agotamiento.Además,NAD+el agotamiento causado por el aumento de la carga de mutaciones del ADNmt induce el declive de las células intestinales positivas para LGR5 mediante el deterioro de la vía Wnt/β-catenina.
7. Conclusión
NAD+ La repleción es significativa para la regulación de ITestinalhOmeostasis, desempeñando un papel fundamental en el rescate de laintestinalFenotipo de senescencia causado por acumulacionesMutaciones en ADNmt.
Referencia
Yang, Liang et al. "La activación de UPRmt dependiente de NAD+ subyace al envejecimiento intestinal causado por mutaciones en el ADN mitocondrial." Nature Communications, vol. 15,1 546. 16 ene 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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