Metabolismo de NAD+ y enfermedades cardiovasculares: mecanismos y estrategias terapéuticas
¿Puede una sola molécula en el cuerpo humano convertirse en un motor clave para la salud del corazón? La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) está emergiendo rápidamente como un foco principal de investigación científica. Como participante fundamental en el metabolismo energético, NAD+ no solo mantiene la elasticidad vascular y la vitalidad miocárdica, sino que también influye en la salud cardiovascular a través de múltiples mecanismos, incluyendo la regulación del equilibrio redox, la inflamación, la autofagia y la función mitocondrial. En un momento en que las enfermedades cardiovasculares (ECV) se han convertido en una de las principales causas de muerte a nivel mundial, la importancia de NAD+ está siendo cada vez más respaldada por la evidencia científica.
Figura 1. Metabolismo de NAD+ y estrategias terapéuticas en enfermedades cardiovasculares
La homeostasis de NAD+ se mantiene mediante síntesis, consumo y regeneración a través de múltiples vías. Estos procesos están regulados por enzimas específicas que consumen NAD+, enzimas biosintéticas y reacciones redox.
La biosíntesis de NAD+ en organismos está regulada por tres vías principales: laDe novo vía de biosíntesis, vía Preiss–Handler y vía de salvamento. La vía de salvamento es la vía principal, el reciclaje de nicotinamida (NAM), un subproducto del consumo de NAD+. En esta vía, la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT) convierte la NAM en mononucleótido de nicotinamida (NMN), que luego se convierte en NAD+ por la mononucleótida nicotinamida adeniltransferasa (NMNAT). Los órganos metabólicamente activos, como el corazón, dependen en gran medida de esta vía. En la vía Preiss–Handler, el ácido nicotínico (NA) se convierte en mononucleótido de ácido nicotínico (NAMN) por el ácido nicotínico fosforibosiltransferasa (NAPRT), y posteriormente en NAD+. El hígado y los riñones son los órganos principales que utilizan esta vía, mientras que su contribución en el corazón es relativamente limitada. En elDe novo la vía de síntesis, triptófano (Trp), se convierte en ácido quinolínico (QA) a través de la vía de la quinurenina y, finalmente, en NAD+. Esta vía contribuye mínimamente a la producción de NAD+ en el corazón.
El consumo de NAD+ ocurre mediante reacciones redox y enzimas dependientes de NAD+:
Figura 2. Vías metabólicas de NAD+
Figura 3. La relación entre NAD+ y la salud vascular
El corazón es uno de los órganos más activos metabólicamente en el cuerpo humano, y la disfunción mitocondrial es una característica distintiva de la insuficiencia cardíaca. La deficiencia de NAD+ agrava el estrés oxidativo mediante los siguientes mecanismos, causando daño oxidativo endotelial y promoviendo la formación de placas ateroscleróticas:
Depleción de NAD+ mediada por CD38: Durante el envejecimiento o trastornos metabólicos, CD38 se expresa fuertemente en macrófagos y células endoteliales, promoviendo la liberación de citocinas proinflamatorias (como IL-6 y TNF-α) mientras suprime los efectos antiinflamatorios de SIRT1.
Vías antiinflamatorias de SIRT1 y SIRT6SIRT1 suprime la señalización inflamatoria desacetilando NF-κB, mientras que SIRT6 regula el metabolismo de la glucosa y la estabilidad genómica. La disfunción de estas vías acelera la progresión de la enfermedad vascular.
Vía SIRT1–FOXO: NAD+ activa SIRT1 para promover la expresión de genes relacionados con la autofagia (como Atg7), manteniendo así la homeostasis de las células endoteliales.
Inhibición de la autofagia inducida por NAM: El exceso de NAM inhibe SIRT1, aumenta la acetilación de Atg7 y bloquea la formación de autofagosomas.
Figura 4. Terapias de suplementación con NAD+ y sus efectos sobre las ECV
Figura 1. Metabolismo de NAD+ y estrategias terapéuticas en enfermedades cardiovasculares
I. Vías Metabólicas NAD+
La homeostasis de NAD+ se mantiene mediante síntesis, consumo y regeneración a través de múltiples vías. Estos procesos están regulados por enzimas específicas que consumen NAD+, enzimas biosintéticas y reacciones redox.
La biosíntesis de NAD+ en organismos está regulada por tres vías principales: laDe novo vía de biosíntesis, vía Preiss–Handler y vía de salvamento. La vía de salvamento es la vía principal, el reciclaje de nicotinamida (NAM), un subproducto del consumo de NAD+. En esta vía, la nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT) convierte la NAM en mononucleótido de nicotinamida (NMN), que luego se convierte en NAD+ por la mononucleótida nicotinamida adeniltransferasa (NMNAT). Los órganos metabólicamente activos, como el corazón, dependen en gran medida de esta vía. En la vía Preiss–Handler, el ácido nicotínico (NA) se convierte en mononucleótido de ácido nicotínico (NAMN) por el ácido nicotínico fosforibosiltransferasa (NAPRT), y posteriormente en NAD+. El hígado y los riñones son los órganos principales que utilizan esta vía, mientras que su contribución en el corazón es relativamente limitada. En elDe novo la vía de síntesis, triptófano (Trp), se convierte en ácido quinolínico (QA) a través de la vía de la quinurenina y, finalmente, en NAD+. Esta vía contribuye mínimamente a la producción de NAD+ en el corazón.
El consumo de NAD+ ocurre mediante reacciones redox y enzimas dependientes de NAD+:
En las reacciones redox, NAD+ se reduce a NADH durante la glucólisis y la respiración mitocondrial. La relación redox NAD+/NADH afecta directamente a la actividad de las vías metabólicas.
NAD+ actúa como co-sustrato para diversas enzimas, incluyendo poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARPs), sirtuinas, CD38/CD157 y SARM1. Estas enzimas utilizan NAD+ para regular diversos procesos biológicos. La familia de las sirtuinas (SIRT1–7) está implicada en la desacetilación y regula la función mitocondrial, las respuestas al estrés y el envejecimiento. Los PARPs consumen grandes cantidades de NAD+ durante la reparación del ADN, y su sobreactivación puede provocar el agotamiento de NAD+. CD38/CD157 hidrolizan NAD+ para producir ADP-ribosa cíclica (cADPR) y ácido nicotínico fosfato de dinucleótidos de adenina (NAADP); su sobreexpresión está asociada con el envejecimiento y la inflamación.
Figura 2. Vías metabólicas de NAD+
II. Mecanismos que vinculan la deficiencia de NAD+ con enfermedades cardiovasculares
NAD+ desempeña múltiples funciones en el mantenimiento de la salud vascular. Por un lado, los niveles reducidos de NAD+ afectan la función mitocondrial y la autofagia, lo que conduce a la acumulación de mitocondrias dañadas, células apoptóticas y ADN dañado. Por otro lado, la deficiencia de NAD+ potencia las respuestas inflamatorias, el estrés oxidativo y la acetilación de proteínas, reduciendo así el flujo sanguíneo e inhibiendo la migración de células endoteliales y la homeostasis lipídica. En conjunto, estos factores agravan aún más la prevalencia de enfermedades cardiovasculares (ECV).
Figura 3. La relación entre NAD+ y la salud vascular
1. Estrés oxidativo y disfunción mitocondrial
El corazón es uno de los órganos más activos metabólicamente en el cuerpo humano, y la disfunción mitocondrial es una característica distintiva de la insuficiencia cardíaca. La deficiencia de NAD+ agrava el estrés oxidativo mediante los siguientes mecanismos, causando daño oxidativo endotelial y promoviendo la formación de placas ateroscleróticas:
Inhibición de la actividad de SIRT3: SIRT3 es una desacetilasa dependiente de NAD+ de proteínas mitocondriales (como SOD2 e IDH2). La reducción de la actividad de SIRT3 disminuye la capacidad de eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Desequilibrio de la relación NAD+/NADH: Bajo estrés crónico o lesión isquemia-reperfusión, la función deteriorada del complejo mitocondrial I conduce a la acumulación de NADH, inhibiendo la oxidación de ácidos grasos y la actividad piruvato deshidrogenasa, agravando así la crisis energética.
2. Respuestas inflamatorias
La inflamación crónica de bajo grado es una base patológica de la aterosclerosis, la hipertensión y enfermedades relacionadas. NAD+ regula la inflamación mediante los siguientes mecanismos:Depleción de NAD+ mediada por CD38: Durante el envejecimiento o trastornos metabólicos, CD38 se expresa fuertemente en macrófagos y células endoteliales, promoviendo la liberación de citocinas proinflamatorias (como IL-6 y TNF-α) mientras suprime los efectos antiinflamatorios de SIRT1.
Vías antiinflamatorias de SIRT1 y SIRT6SIRT1 suprime la señalización inflamatoria desacetilando NF-κB, mientras que SIRT6 regula el metabolismo de la glucosa y la estabilidad genómica. La disfunción de estas vías acelera la progresión de la enfermedad vascular.
3. Autofagia alterada
La autofagia es esencial para eliminar orgánulos y proteínas dañados, y su disfunción está estrechamente asociada con la hipertrofia miocárdica y el endurecimiento vascular:Vía SIRT1–FOXO: NAD+ activa SIRT1 para promover la expresión de genes relacionados con la autofagia (como Atg7), manteniendo así la homeostasis de las células endoteliales.
Inhibición de la autofagia inducida por NAM: El exceso de NAM inhibe SIRT1, aumenta la acetilación de Atg7 y bloquea la formación de autofagosomas.
4. Sobreactivación de PARP y CD38
En la lesión isquemia-reperfusión o la miocardiopatía diabética, el daño al ADN y el estrés oxidativo conducen a una activación excesiva de PARP1, consumiendo grandes cantidades de NAD+. Esto suprime la glucólisis y la respiración mitocondrial y acelera la muerte celular. La sobreexpresión de CD38 agrava aún más la depleción de NAD+, creando un círculo vicioso.III. Estrategias terapéuticas para la suplementación con NAD+
Varias estrategias pueden aumentar los niveles de NAD+, incluyendo la suplementación con precursores de NAD+ y la inhibición de enzimas consumidoras de NAD+. Los estudios sugieren que las estrategias combinadas pueden mejorar los resultados cardiovasculares. En la aterosclerosis, niveles elevados de NAD+ reducen la inflamación crónica y el colesterol LDL. NAD+ también mejora la función endotelial y la vasodilatación. En la enfermedad de las arterias coronarias, los niveles elevados de NAD+ mejoran la autofagia y la función mitocondrial mientras reducen la producción de ROS, la inflamación y la necrosis tisular.
Figura 4. Terapias de suplementación con NAD+ y sus efectos sobre las ECV
1. Suplementación con precursores de NAD+
Los precursores de NAD+ participan directa o indirectamente en la biosíntesis de NAD+ a través de diferentes vías metabólicas y representan la estrategia de intervención más estudiada. La suplementación dietética con precursores de NAD+ —como triptófano, NA, NAM, ribósido de nicotinamida (NR) y NMN— aumenta eficazmente los niveles de NAD+ tanto en animales como en humanos.2. Inhibición de enzimas consumidoras de NAD+
Inhibir la activación excesiva de enzimas consumidoras de NAD+ reduce el agotamiento innecesario de NAD+ y es especialmente beneficioso en enfermedades asociadas al estrés oxidativo o al daño en el ADN.
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| Suplemento NAD+ | Duración | Participantes | Tamaño de la muestra | Resultados | ID de prueba |
| NMN | 60 días | Adultos sanos de entre 40 y 65 años | 66 | Cambios en los niveles séricos de NAD+/NADH y en la presión arterial | NCT04228640 |
| NMN | 28 días | Voluntarios sanos de entre 30 y 60 años | 20 | Cambios en la presión arterial, frecuencia cardíaca y lípidos sanguíneos | NCT04862338 |
| NR | 6 semanas | Adultos sanos de mediana edad | 30 | Cambios en la presión arterial | NCT02921659 |
| NR | 6 semanas | Pacientes mayores con hipertensión | 49 | Cambios en la presión arterial sistólica y la rigidez arterial | NCT04112043 |
| NR | 3 meses | Pacientes con enfermedad renal crónica moderada a grave | 118 | Cambios en la rigidez aórtica y la presión arterial | NCT04040959 |
| NA | 48 meses | Mujeres con preeclampsia de inicio temprano | 25 | Cambios en la presión arterial media | NCT03419364 |
