¡La coenzima NAD+ puede potenciar la inmunidad tumoral! Comentario experto de la Academia China de Ciencias

El 10 de agosto de 2021, investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Shanghái publicaron un artículo titulado El suplemento NAD+ potencia la función de eliminación tumoral al rescatar la transcripción defectuosa de NAMPT mediada por TUBBY en células T infiltradas por tumores en Cell Reports, revelando que el NAD+ suplementado durante la terapia CAR-T y la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios, puede mejorar la actividad antitumoral de la T.

Actualmente, el precursor suplementario de NAD+, como producto nutricional, ha sido verificado para la seguridad en el consumo humano. Este logro proporciona un método nuevo y sencillo y factible para mejorar la actividad antitumoral de las células T.

Las inmunoterapias contra el cáncer, incluyendo la transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) y células T genéticamente modificadas, así como el uso de bloqueos de puntos de control inmunitarios (ICB) para potenciar la función de las células T, han surgido como enfoques prometedores para lograr respuestas clínicas duraderas en cánceres que de otro modo serían refractarios al tratamiento (Lee et al., 2015; Rosenberg y Restifo, 2015; Sharma y Allison, 2015). Aunque las inmunoterapias se han utilizado con éxito en la clínica, el número de pacientes que se benefician de ellas sigue siendo limitado (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017). La inmunosupresión relacionada con el microambiente tumoral (TME) ha surgido como la principal causa de baja y/o nula respuesta a ambas inmunoterapias (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld y Hellmann, 2020). Por ello, los esfuerzos para investigar y superar las limitaciones relacionadas con la EMT en las terapias inmunitarias son de gran urgencia.

El hecho de que las células inmunitarias y cancerosas compartan muchas vías metabólicas fundamentales implica una competencia irreconciliable por los nutrientes en el TME (Andrejeva y Rathmell, 2017; Chang et al., 2015). Durante la proliferación descontrolada, las células cancerosas secuestran vías alternativas para una generación de metabolitos más rápida (Vander Heiden et al., 2009). Como consecuencia, la disminución de nutrientes, hipoxia, acidez y generación de metabolitos tóxicos en la TME pueden dificultar el éxito de la inmunoterapia (Weinberg et al., 2010). De hecho, los estudiantes de aprendizaje a menudo experimentan estrés mitocondrial dentro de tumores en crecimiento y se agotan (Scharping et al., 2016). Curiosamente, varios estudios también indican que los cambios metabólicos en la TME podrían remodelar la diferenciación de las células T y la actividad funcional (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016). Todas estas evidencias nos inspiraron a plantear la hipótesis de que la reprogramación metabólica en las células T podría rescatarlas de un entorno metabólico estresado, revitalizando así su actividad antitumoral (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017).

En este estudio actual, integrando tanto cribados genéticos como químicos, identificamos que NAMPT, un gen clave implicado en la biosíntesis de NAD+, era esencial para la activación de las células T. La inhibición de NAMPT provocó un fuerte descenso de NAD+ en las células T, interrumpiendo así la regulación de la glucólisis y la función mitocondrial, bloqueando la síntesis de ATP y amortiguando la cascada de señalización posterior del receptor de células T (TCR). Basándonos en la observación de que los TIL tienen niveles de expresión relativamente más bajos de NAD+ y NAMPT que los linfocitos T de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) en pacientes con cáncer de ovario, realizamos cribado genético en células T e identificamos que Tubby (TUB) es un factor de transcripción para NAMPT. Finalmente, aplicamos este conocimiento básico en la clínica (pre)clínica y mostramos pruebas muy sólidas de que la suplementación con NAD+ mejora drásticamente la actividad antitumoral tanto en la terapia con células CAR-T transferidas adoptivamente como en la terapia con bloqueo de puntos de control inmunitario, lo que indica su potencial prometedor para dirigir el metabolismo de NAD+ y tratar mejor los cánceres.

1. NAD+ regula la activación de las células T afectando el metabolismo energético

Tras la estimulación de antígenos, las células T sufren una reprogramación metabólica, desde la oxidación mitocondrial hasta la glucólisis, siendo la principal fuente de ATP. Mientras mantienen suficientes funciones mitocondriales para apoyar la proliferación celular y las funciones efectoras. Dado que NAD+ es la principal coenzima para el redox, los investigadores verificaron el efecto de NAD+ en el nivel de metabolismo de las células T mediante experimentos como la espectrometría de masas metabólica y el marcaje de isótopos. Los resultados de los experimentos in vitro muestran que la deficiencia de NAD+ reducirá significativamente el nivel de glucólisis, el ciclo del TCA y el metabolismo de la cadena de transporte de electrones en las células T. A través del experimento de reponer ATP, los investigadores descubrieron que la falta de NAD+ inhibe principalmente la producción de ATP en las células T, reduciendo así el nivel de activación de las células T.

2. La vía de síntesis de salvamento de NAD+ regulada por NAMPT es esencial para la activación de las células T

El proceso de reprogramación metabólica regula la activación y diferenciación de las células inmunitarias. Dirigirse al metabolismo de las células T ofrece la oportunidad de modular la respuesta inmunitaria de forma celular. Las células inmunitarias en el microambiente tumoral y su propio nivel metabólico también se verán afectados correspondientemente. Los investigadores de este artículo han descubierto el papel importante de NAMPT en la activación de células T mediante el cribado de sgRNA a nivel genómico y experimentos de detección de inhibidores de moléculas pequeñas relacionadas con el metabolismo. El dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+) es una coenzima para reacciones redox y puede sintetizarse a través de la vía de salvamento, la vía de síntesis de novo y la vía Preiss-Handler. La enzima metabólica NAMPT está principalmente implicada en la vía de síntesis de salvamento NAD+. El análisis de muestras clínicas de tumores encontró que en las células T infiltradoras de tumores, sus niveles de NAD+ y NAMPT eran inferiores a los de otras células T. Los investigadores especulan que los niveles de NAD+ pueden ser uno de los factores que afectan la actividad antitumoral de las células T infiltradoras en tumores.

3. Suplementar NAD+ para potenciar la actividad antitumoral de las células T

La inmunoterapia ha sido una investigación exploratoria en el tratamiento del cáncer, pero el principal problema es la mejor estrategia de tratamiento y la eficacia de la inmunoterapia en la población en general. Los investigadores quieren estudiar si aumentar la capacidad de activación de las células T mediante el suplemento de los niveles de NAD+ puede potenciar el efecto de la inmunoterapia basada en células T. Al mismo tiempo, en el modelo de terapia anti-CD19 CAR-T y en el modelo de terapia anti-PD-1 con inhibidor de puntos de control inmunitarios, se verificó que la suplementación con NAD+ mejoraba significativamente el efecto tumoral de las células T para eliminar tumores. Los investigadores encontraron que en el modelo de tratamiento anti-CD19 con CAR-T, casi todos los ratones del grupo de tratamiento con CAR-T suplementados con NAD+ lograron eliminar tumores, mientras que el grupo de tratamiento con CAR-T sin NAD+ solo logró eliminar tumores. En consonancia con esto, en el modelo de tratamiento con inhibidor de puntos de control inmunitarios anti-PD-1, los tumores B16F10 son relativamente tolerantes al tratamiento anti-PD-1, y el efecto inhibitorio no es significativo. Sin embargo, el crecimiento de tumores B16F10 en los grupos de tratamiento anti-PD-1 y NAD+ podría estar significativamente inhibido. A partir de esto, la suplementación con NAD+ puede potenciar el efecto antitumoral de la inmunoterapia basada en células T.

4. Cómo complementar NAD+

La molécula de NAD+ es grande y no puede ser absorbida ni utilizada directamente por el cuerpo humano. El NAD+ ingerido directamente por vía oral se hidroliza principalmente por células del borde del cepillo en el intestino delgado. En cuanto al pensamiento, hay otra forma de suplementar NAD+, que es encontrar la manera de suplementar una sustancia determinada para que pueda sintetizar NAD+ de forma autónoma en el cuerpo humano. Existen tres formas de sintetizar NAD+ en el cuerpo humano: vía Preiss-Handler, vía de síntesis de novo y vía de síntesis de salvamento. Aunque las tres formas pueden sintetizar NAD+, también existe una distinción primaria y secundaria. Entre ellas, el NAD+ producido por las dos primeras vías sintéticas representa solo alrededor del 15% del NAD+ humano total, y el 85% restante se logra mediante síntesis remedial. En otras palabras, la vía de síntesis de salvamento es la clave para que el cuerpo humano complemente NAD+.

Entre los precursores de NAD+, la nicotinamida (NAM), el NMN y la ribosa de nicotinamida (NR) sintetizan NAD+ mediante una vía de síntesis de salvamento, por lo que estas tres sustancias se han convertido en la opción preferida del cuerpo para suplementar NAD+.

Aunque la NR en sí no tiene efectos secundarios, en el proceso de síntesis de NAD+, la mayor parte no se convierte directamente en NMN, sino que primero debe ser digerida en NAM y luego participar en la síntesis de NMN, que aún no puede escapar a la limitación de las enzimas limitadoras de velocidad. Por lo tanto, la capacidad de suplementar NAD+ mediante la administración oral de NR también está limitada.

Como precursor para suplementar NAD+, NMN no solo evita la restricción de enzimas limitadoras de velocidad, sino que también se absorbe muy rápidamente en el cuerpo y puede convertirse directamente en NAD+. Por lo tanto, puede utilizarse como un método directo, rápido y eficaz para complementar NAD+.

Reseñas de expertos:

Xu Chenqi (Centro de Excelencia e Innovación en Ciencia Celular Molecular, Academia China de Ciencias, Experto en Investigación en Inmunología)

El tratamiento del cáncer es un problema en el mundo. El desarrollo de la inmunoterapia ha compensado las limitaciones del tratamiento tradicional contra el cáncer y ha ampliado los métodos de tratamiento de los médicos. La inmunoterapia contra el cáncer puede dividirse en terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario, terapia con células T modificadas, vacuna contra tumores, etc. Estos métodos de tratamiento han desempeñado un papel determinado en el tratamiento clínico del cáncer. Al mismo tiempo, esto también convierte el foco actual de la investigación en inmunoterapia en cómo potenciar aún más el efecto de la inmunoterapia y ampliar los beneficiarios de la misma.