¡La coenzima NAD+ puede mejorar la inmunidad tumoral! Comentario de experto de la Academia China de Ciencias

El 10 de agosto de 2021, investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Shanghai publicaron un artículo titulado El suplemento NAD + potencia la función de destrucción tumoral al rescatar la transcripción NAMPT mediada por TUBBY defectuosa en células T infiltradas en tumores en Cell Reports, revelando que NAD + se complementa durante la terapia CAR-T y la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, puede mejorar la actividad antitumoral de T.

En la actualidad, el precursor suplementario de NAD +, como producto nutricional, ha sido verificado para la seguridad del consumo humano. Este logro proporciona un nuevo método simple y factible para mejorar la actividad antitumoral de las células T.

Las inmunoterapias contra el cáncer, incluida la transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) naturales y células T modificadas genéticamente, así como el uso del bloqueo del punto de control inmunitario (ICB) para aumentar la función de las células T, han surgido como enfoques prometedores para lograr respuestas clínicas duraderas de cánceres que de otro modo serían refractarios al tratamiento (Lee et al., 2015; Rosenberg y Restifo, 2015; Sharma y Allison, 2015). Aunque las inmunoterapias se han utilizado con éxito en la clínica, el número de pacientes que se benefician de ellas sigue siendo limitado (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017). La inmunosupresión relacionada con el microambiente tumoral (EMT) se ha convertido en la razón principal de la baja o nula respuesta a ambas inmunoterapias (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld y Hellmann, 2020). Por lo tanto, los esfuerzos para investigar y superar las limitaciones relacionadas con TME en las terapias inmunes son de gran urgencia.

El hecho de que las células inmunes y las células cancerosas compartan muchas vías metabólicas fundamentales implica una competencia irreconciliable por los nutrientes en TME (Andrejeva y Rathmell, 2017; Chang et al., 2015). Durante la proliferación incontrolada, las células cancerosas secuestran vías alternativas para una generación más rápida de metabolitos (Vander Heiden et al., 2009). Como consecuencia, el agotamiento de nutrientes, la hipoxia, la acidez y la generación de metabolitos que pueden ser tóxicos en el TME pueden dificultar el éxito de la inmunoterapia (Weinberg et al., 2010). De hecho, los TIL a menudo experimentan estrés mitocondrial dentro de los tumores en crecimiento y se agotan (Scharping et al., 2016). Curiosamente, múltiples estudios también indican que los cambios metabólicos en TME podrían remodelar la diferenciación de las células T y la actividad funcional (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016). Todas estas evidencias nos inspiraron a plantear la hipótesis de que la reprogramación metabólica en las células T podría rescatarlas de un entorno metabólico estresado, revitalizando así su actividad antitumoral (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017).

En este estudio actual, mediante la integración de pantallas genéticas y químicas, identificamos que NAMPT, un gen clave involucrado en la biosíntesis de NAD +, era esencial para la activación de las células T. La inhibición de NAMPT condujo a una disminución robusta de NAD + en las células T, interrumpiendo así la regulación de la glucólisis y la función mitocondrial, bloqueando la síntesis de ATP y amortiguando la cascada de señalización aguas abajo del receptor de células T (TCR). Sobre la base de la observación de que los TIL tienen niveles de expresión de NAD + y NAMPT relativamente más bajos que las células T de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en pacientes con cáncer de ovario, realizamos un cribado genético en células T e identificamos que Tubby (TUB) es un factor de transcripción para NAMPT. Finalmente, aplicamos este conocimiento básico en la (pre) clínica y mostramos evidencia muy sólida de que la suplementación con NAD + mejora dramáticamente la actividad antitumoral tanto en la terapia de células CAR-T transferidas adoptivamente como en la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario, lo que indica su potencial prometedor para atacar el metabolismo de NAD + para tratar mejor los cánceres.

1.NAD+ regula la activación de las células T afectando el metabolismo energético

Después de la estimulación del antígeno, las células T se someten a una reprogramación metabólica, desde la oxidación mitocondrial hasta la glucólisis como la principal fuente de ATP. Mientras mantiene suficientes funciones mitocondriales para apoyar la proliferación celular y las funciones efectoras. Dado que NAD + es la principal coenzima para redox, los investigadores verificaron el efecto de NAD + en el nivel de metabolismo en las células T a través de experimentos como la espectrometría de masas metabólica y el etiquetado de isótopos. Los resultados de los experimentos in vitro muestran que la deficiencia de NAD + reducirá significativamente el nivel de glucólisis, el ciclo de TCA y el metabolismo de la cadena de transporte de electrones en las células T. A través del experimento de reponer ATP, los investigadores encontraron que la falta de NAD + inhibe principalmente la producción de ATP en las células T, reduciendo así el nivel de activación de las células T.

2.La vía de síntesis de rescate NAD+ regulada por NAMPT es esencial para la activación de las células T

El proceso de reprogramación metabólica regula la activación y diferenciación de las células inmunes. Dirigirse al metabolismo de las células T brinda la oportunidad de modular la respuesta inmune de manera celular. Las células inmunes en el microambiente tumoral, su propio nivel metabólico también se verán afectadas correspondientemente. Los investigadores en este artículo han descubierto el importante papel de NAMPT en la activación de las células T a través de la detección de sgRNA en todo el genoma y experimentos de detección de inhibidores de moléculas pequeñas relacionadas con el metabolismo. El dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+) es una coenzima para reacciones redox y puede sintetizarse a través de la vía de rescate, la vía de síntesis de novo y la vía de Preiss-Handler. La enzima metabólica NAMPT está involucrada principalmente en la vía de síntesis de rescate NAD +. El análisis de muestras clínicas de tumores encontró que en las células T infiltrantes de tumores, sus niveles de NAD + y los niveles de NAMPT eran más bajos que otros de células T. Los investigadores especulan que los niveles de NAD + pueden ser uno de los factores que afectan la actividad antitumoral de las células T infiltrantes de tumores.

3.Suplemento NAD + para mejorar la actividad antitumoral de las células T

La inmunoterapia ha sido una investigación exploratoria en el tratamiento del cáncer, pero el principal problema es la mejor estrategia de tratamiento y la efectividad de la inmunoterapia en la población general. Los investigadores quieren estudiar si mejorar la capacidad de activación de las células T al complementar los niveles de NAD + puede mejorar el efecto de la inmunoterapia basada en células T. Al mismo tiempo, en el modelo de terapia anti-CD19 CAR-T y el modelo de terapia anti-PD-1 inmuno-1 inhibidor del punto de control inmunitario, se verificó que la suplementación de NAD + mejoró significativamente el efecto de destrucción tumoral de las células T. Los investigadores encontraron que en el modelo de tratamiento anti-CD19 CAR-T, casi todos los ratones en el grupo de tratamiento CAR-T suplementado con NAD + lograron la eliminación del tumor, mientras que el grupo de tratamiento CAR-T sin NAD + suplementó solo alrededor del 20% de los ratones lograron la eliminación del tumor. De acuerdo con esto, en el modelo de tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario anti-PD-1, los tumores B16F10 son relativamente tolerantes al tratamiento anti-PD-1, y el efecto inhibitorio no es significativo. Sin embargo, el crecimiento de tumores B16F10 en el grupo de tratamiento anti-PD-1 y NAD+ podría inhibirse significativamente. En base a esto, la suplementación con NAD + puede mejorar el efecto antitumoral de la inmunoterapia basada en células T.

4.Cómo complementar NAD+

La molécula NAD + es grande y no puede ser absorbida y utilizada directamente por el cuerpo humano. El NAD + ingerido directamente por vía oral es hidrolizado principalmente por las células del borde en cepillo en el intestino delgado. En términos de pensamiento, de hecho hay otra forma de complementar NAD +, que es encontrar una manera de complementar cierta sustancia para que pueda sintetizar NAD + de forma autónoma en el cuerpo humano. Hay tres formas de sintetizar NAD + en el cuerpo humano: la vía de Preiss-Handler, la vía de síntesis de novo y la vía de síntesis de rescate. Aunque las tres formas pueden sintetizar NAD +, también hay una distinción primaria y secundaria. Entre ellos, el NAD + producido por las dos primeras vías sintéticas solo representa aproximadamente el 15% del NAD + humano total, y el 85% restante se logra a través de la forma de síntesis correctiva. En otras palabras, la vía de síntesis de rescate es la clave para que el cuerpo humano complemente NAD +.

Entre los precursores de NAD +, nicotinamida (NAM), NMN y nicotinamida ribosa (NR) sintetizan NAD + a través de una vía de síntesis de rescate, por lo que estas tres sustancias se han convertido en la elección del cuerpo para complementar NAD +.

Aunque NR en sí no tiene efectos secundarios, en el proceso de síntesis de NAD +, la mayor parte no se convierte directamente en NMN, sino que primero debe digerirse en NAM y luego participar en la síntesis de NMN, que aún no puede escapar de la limitación de las enzimas limitantes de la velocidad. Por lo tanto, la capacidad de complementar NAD + a través de la administración oral de NR también es limitada.

Como precursor para complementar NAD +, NMN no solo evita la restricción de enzimas limitantes de velocidad, sino que también se absorbe muy rápidamente en el cuerpo y se puede convertir directamente en NAD +. Por lo tanto, se puede utilizar como un método directo, rápido y eficaz para complementar NAD +.

Opiniones de expertos:

Xu Chenqi (Centro de Excelencia e Innovación de Ciencia Celular Molecular, Academia China de Ciencias, Experto en Investigación de Inmunología)

El tratamiento del cáncer es un problema en el mundo. El desarrollo de la inmunoterapia ha compensado las limitaciones del tratamiento tradicional del cáncer y ha ampliado los métodos de tratamiento de los médicos. La inmunoterapia contra el cáncer se puede dividir en terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario, terapia de células T diseñadas, vacuna contra tumores, etc. Estos métodos de tratamiento han desempeñado un cierto papel en el tratamiento clínico del cáncer. Al mismo tiempo, esto también hace que el enfoque actual de la investigación de inmunoterapia sea cómo mejorar aún más el efecto de la inmunoterapia y ampliar los beneficiarios de la inmunoterapia.