Los mecanismos moleculares que subyacen a la interacción entre NAD+/NMN y DBC1
Introducción
Forma oxidada dedinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+)y su precursormononucleótido de nicotinamida (NMN)se han descubierto para restaurar la reparación del ADN y prevenir la progresión del cáncer a través de la deleción en el cáncer de mama 1 (DBC1). Esta investigación está comprometida con descifrar los mecanismos moleculares detallados.
Acerca de DBC1
DBC1 es una proteína nuclear clonada inicialmente a partir de una región del cromosoma humano 8p21, que puede modular dianas diversificadas mediante la interacción proteína-proteína, contribuyendo a diversos procesos celulares como apoptosis, reparación del ADN, senescencia, transcripción, metabolismo, ciclo circadiano, regulación epigenética, proliferación celular y tumorigénesis.
La afinidad y los mecanismos de unión molecular entre NAD+/NMN y DBC1354–396
Con la ayuda de experimentos de resonancia magnética nuclear (RMN) y calorimetría de titulación isotérmica (ITC), se verifica que tanto el NAD+ como el NMN tienen una relación de unión con el dominio NHD de DBC1. En concreto, el NAD+ interactúa con el DBC1354-396 a través de enlaces de hidrógeno, con una afinidad de unión (8,99 μM) casi el doble que la del NMN (17,0 μM) y los sitios de unión clave son principalmente los residuos E363 y D372.
El papel vital de la mutagénesis E363 y D372 en la interacción ligando-proteína
El bucle N-terminal de DBC1354-396 encierra el ligando pequeño dentro de un espacio local, anclando NAD+ y NMN a la proteína a través de los residuos de aminoácidos clave E363 y D372 a través de enlaces de hidrógeno.
Conclusión
Tanto el NAD+ como su precursor NMN pueden unirse al dominio NHD de DBC1 (DBC1354-396) en sitios clave E363 y D372, proporcionando nuevas pistas para el desarrollo de terapias dirigidas y la investigación de fármacos en enfermedades asociadas a DBC1, incluidos los tumores.
Referencia
Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Mecanismo molecular de unión de NAD+ y NMN a los dominios de homología Nudix de DBC1. Int J Biol Macromol. Publicado en línea el 12 de febrero de 2024. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
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