Efecto beneficioso del NMN en el mantenimiento del árbol neurítico en las neuronas motoras
Introducción
La reposición de mononucleótidos de nicotinamida (NMN) para aumentar la disponibilidad de nicotinamida y adenina dinucleótido (NAD+) se ha considerado un enfoque eficaz para prevenir la neurodegeneración en el envejecimiento y condiciones patológicas como la ELA, un trastorno neurodegenerativo progresivo fatal sin forma conocida de curación.
La asociación de SOD1 y TDP-43 con ALS
La dismutasa de superóxido de Cu/Zn (SOD1) es la primera proteína identificada asociada con la ELA familiar. En la mayoría de los casos de ELA, se observa frecuentemente la patología de la Proteína de Unión al ADN de Respuesta Transactiva 43 (TDP-43). Tanto SOD1 como TDP-43 tienen una estrecha asociación con la degeneración de la neurona motora en pacientes con ELA. El SOD1 mutante podría afectar la solubilidad/insolubilidad del TDP-43 mediante interacciones físicas. Mutante SOD1G93A y la forma fragmentada de TDP-43 puede ejercer un efecto sinérgico para mediar eventos tóxicos en la apoptosis.
El efecto protector de la NMN en las neuronas motoras
La NMN puede aumentar la longitud y complejidad de la neurita en neuronas motoras de ratón y en neuronas motoras humanas derivadas de iPSC que sobreexpresan TDP-43 tipo salvaje/mutante hSOD1G93A. Meanwhile, it prevents the neuronal death and the increased nitro-tyrosine immunoreactivity induced by trophic factor deprivation. In motor neurons overexpressing mutant hSOD1G93A, la neuroprotección conferida por la suplementación con NMN está mediada por un mecanismo que implica un aumento del contenido de glutatión. Sin embargo, este efecto neuroprotector no implica la alteración del contenido de glutatión en neuronas motoras no transgénicas o que sobreexpresan TDP-43.
La implicación de la patología TDP-43 en la ELA
La suplementación con NMN puede conferir protección axonal en neuronas motoras aisladas de dos modelos diferentes de ELA, con y sin la implicación de la patología TDP-43. Además, el tratamiento con NMN puede corregir los cambios morfológicos inducidos por la sobreexpresión de TDP-43 en las neuronas motoras y potenciar la localización nuclear de TDP-43 y TDP-43 fosforilado, lo que favorece su localización nuclear y evita los efectos perjudiciales de la sobreexpresión de TDP-43 sobre la longitud y complejidad de la neurita.
Conclusión
La suplementación con NMN precursor de NAD+ puede modular la complejidad y supervivencia de neuritas en neuronas motoras, mostrando un gran potencial terapéutico en el contexto de la patología de la ELA.
Referencia
[1] Hamilton HL, Akther M, Anis S, Colwell CB, Vargas MR, Pehar M. La suplementación con precursores de NAD+ modula la complejidad y supervivencia de neuritas en neuronas motoras a partir de modelos de ELA. Señal de redox antióxido. Publicado online el 19 de marzo de 2024. doi:10.1089/ars.2023.0360
[2] Jeon GS, Shim YM, Lee DY, et al. Modificación patológica de TDP-43 en esclerosis lateral amiotrófica con mutaciones en SOD1. Mol Neurobiol. 2019; 56(3):2007-2021. doi:10.1007/s12035-018-1218-2
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