La importancia del NAD+ en la senescencia intestinal causada por mutaciones elevadas en el ADNmt

La senescencia en los mamíferos es generalmente concomitante con la desregulación de la homeostasis intestinal y la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt). Las mutaciones de ADNmt de alta carga conducen aNAD+agotamiento y activan el factor de transcripción ATF5 dependiente de UPRmt, que a su vez promueve y exacerba el fenotipo de senescencia intestinal. Por suplementación con elNAD⁺precursorNMN, este fenotipo de senescencia intestinal puede ser rescatado en cierta medida, como lo demuestra la recuperación de la diferenciación de los organoides intestinales y el aumento del número de células madre intestinales.

Hay deterioro de NADH/NAD⁺redox en intestinos Mut / Mut ***, como se manifiesta por la vía de ensamblaje del complejo NADH deshidrogenasa enriquecido. A través de la transfección de células de criptas intestinales con SoNar (un NADH/NAD⁺sensor), un NADH/NAD más alto⁺se observa en ratones Mut / Mut ***, lo que sugiere el potencial redox perturbado. Del mismo modo, después de la transfección de células de criptas intestinales con FiNad (un NAD⁺sensor), menos NAD⁺el contenido se descubre en las celdas Mut/Mut***. Todos estos hallazgos reflejan NAD⁺agotamiento en la senescencia intestinal desencadenado por mutaciones en el ADNmt.
 

Nota: las mutaciones del ADNmt se clasifican en cuatro tipos: insignificantes (WT/WT), bajas (WT/WT*), moderadas (WT/Mut**) y altas (Mut/Mut***).

El intestino delgado del intestino de ratón envejecido se caracteriza por una disminución del número de criptas intestinales, un aumento de la longitud de las vellosidades, una mayor expresión de CDKN1A / p21 (un marcador de senescencia bien conocido) y una longitud de telómeros más corta, que se acompaña de acumulación de mutaciones de ADNmt, principalmente mutaciones puntuales de baja frecuencia (menos de 0,05).

Respuesta de proteína desplegada mitocondrial (UPR^Mt) se activa por una variedad de tensiones mitocondriales, incluidos los desequilibrios proteicos entre las mitocondrias y el núcleo, así como el deterioro del transporte de proteínas mitocondriales. Las características del EPU^Mtson niveles elevados de expresión de proteínas de LONP1, HSP60 y ClpP. Cabe destacar que solo la proteína LONP1 está específicamente regulada al alza en UPR senescente^Mtactivación desencadenada por mutaciones acumuladas de ADNmt, que puede ser un biomarcador candidato para la senescencia intestinal.

NAD⁺repleciónin vivoalivia los fenotipos senescentes del intestino delgado causados por la carga de mutación del ADNmt y rescata la disminución de la eficiencia de formación de colonias en los organoides intestinales Mut / Mut ***. NAD⁺-dependiente del EPU^Mtdesencadenado por mutaciones de ADNmt regula la senescencia intestinal. Estos datos indican además que el NAD⁺el agotamiento funciona como un mediador clave de la senescencia intestinal inducida por mutaciones acumuladas de ADNmt.

NAD⁺la repleción rescata la regulación a la baja de Foxl1 y la regulación al alza de Notch1 en ratones Mut / Mut ***, lo que sugiere que la carga de mutación del ADNmt puede regular la función o el número de células de nicho a través de NAD⁺agotamiento. Además, NAD⁺el agotamiento causado por el aumento de la carga de mutaciones del ADNmt induce la disminución de las células intestinales positivas para LGR5 a través del deterioro de la vía Wnt / β-catenina.

NAD⁺La repleción es importante para la regulación de la homeostasis intestinal, desempeñando un papel fundamental en el rescate del fenotipo de senescencia intestinal causado por mutaciones acumuladas en el ADNmt.

Yang, Liang et al. "La activación de UPRmt dependiente de NAD+ subyace al envejecimiento intestinal causado por mutaciones del ADN mitocondrial". Comunicaciones de la naturaleza vol. 15,1 546. 16 de enero de 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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