La importancia del NAD+ en la senescencia intestinal causada por mutaciones elevadas del ADNmt

La senescencia en los mamíferos es generalmente concomitante con la desregulación de la homeostasis intestinal y la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt). Las mutaciones de ADNmt de alta carga conducen a: NAD+depleción y activan el factor de transcripción ATF5 dependiente de UPRmt, que a su vez promueve y exacerba el fenotipo de senescencia intestinal. Mediante la suplementación con el NAD⁺ precursor NMN, este fenotipo de senescencia intestinal puede ser rescatado hasta cierto punto, como lo demuestra la recuperación de la diferenciación de organoides intestinales y el aumento del número de células madre intestinales.

Hay deterioro de NADH/NAD⁺ redox en los intestinos Mut/Mut***, como se manifiesta por la vía de ensamblaje del complejo NADH deshidrogenasa enriquecido. A través de la transfección de las células de la cripta intestinal con SoNar (un NADH/NAD⁺ sensor), un mayor NADH/NAD⁺ La relación se observa en ratones Mut/Mut***, lo que sugiere el potencial redox perturbado. Del mismo modo, tras la transfección de las células de la cripta intestinal con FiNad (un NAD⁺ sensor), menos NAD⁺ el contenido se descubre en las celdas Mut/Mut***. Todos estos hallazgos son similares a los del NAD⁺ depleción en la senescencia intestinal desencadenada por mutaciones del ADNmt.
 

Nota: las mutaciones del ADNmt se clasifican en cuatro tipos: insignificantes (WT/WT), bajas (WT/WT*), moderadas (WT/Mut**) y altas (Mut/Mut***).

El intestino delgado del intestino de ratón envejecido se caracteriza por una disminución del número de criptas intestinales, un aumento de la longitud de las vellosidades, una mayor expresión de CDKN1A/p21 (un marcador de senescencia bien conocido) y una longitud de telómero más corta, que se acompaña de acumulación de mutaciones en el ADNmt, principalmente mutaciones puntuales de baja frecuencia (menos de 0,05).

Respuesta mitocondrial de proteínas desplegadas (UPR^Mt) es activado por una variedad de estreses mitocondriales, incluidos los desequilibrios de proteínas entre las mitocondrias y el núcleo, así como el deterioro del transporte de proteínas mitocondriales. Las señas de identidad de la UPR^Mthay un aumento de los niveles de expresión de proteínas de LONP1, HSP60 y ClpP. Cabe destacar que solo la proteína LONP1 está específicamente regulada al alza en la UPR senescente^Mtactivación desencadenada por mutaciones acumuladas en el ADNmt, que pueden ser un biomarcador candidato para la senescencia intestinal.

NAD⁺ repleción in vivo alivia los fenotipos senescentes del intestino delgado causados por la carga de mutaciones del ADNmt y rescata la disminución de la eficiencia de formación de colonias en los organoides intestinales Mut/Mut***. NAD⁺-UPR dependiente^Mtdesencadenada por mutaciones del ADNmt que regula la senescencia intestinal. Estos datos indican además que el NAD⁺ El agotamiento funciona como un mediador clave de la senescencia intestinal inducida por las mutaciones acumuladas del ADNmt.

NAD⁺ La repleción rescata la regulación negativa de Foxl1 y la regulación positiva de Notch1 en ratones Mut/Mut***, lo que sugiere que la carga de mutaciones del ADNmt puede regular la función o el número de células de nicho a través del NAD⁺ agotamiento. Además, el NAD⁺ la depleción causada por el aumento de la carga de mutaciones del ADNmt induce el declive de las células intestinales LGR5 positivas a través del deterioro de la vía Wnt/β-catenina.

NAD⁺ La repleción es importante para la regulación de la homeostasis intestinal, desempeñando un papel fundamental en el rescate del fenotipo de senescencia intestinal causado por las mutaciones acumuladas del ADNmt.

Yang, Liang et al. "La activación de UPRmt dependiente de NAD+ subyace al envejecimiento intestinal causado por mutaciones en el ADN mitocondrial". Comunicaciones de la Naturaleza, vol. 15,1, 546. 16 de enero de 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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