Suplementación con NMN: un escudo contra la fibrosis multiorgánica inducida por doxorrubicina

Introducción

En entornos clínicos, la doxorrubicina (DOX) es un fármaco anticancerígeno eficaz de amplio espectro en quimioterapia para diversos tumores, incluidas las neoplasias hematológicas malignas y los tumores sólidos como la leucemia, el linfoma, el cáncer de mama, de ovario y de pulmón. Sin embargo, existe un obstáculo formidable para la aplicación generalizada de DOX, a saber, sus efectos secundarios tóxicos en órganos vitales como el corazón, el hígado y el pulmón. Curiosamente, los efectos secundarios tóxicos de DOX están estrechamente relacionados con la participación de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). Para ello, la suplementación con mononucleótido de nicotinamida (NMN)un Precursor de NAD+,puede ser un enfoque eficaz para mitigar la toxicidad de DOX.

Acerca de DOX

DOX, que se aísla de una bacteria del suelo, Streptomyces peucetius,fue descubierto en 1969 como un homólogo de la daunorrubicina. A pesar de su potente eficacia, lLa administración a largo plazo de DOX puede causar daños graves en numerosos órganos del cuerpo, siendo el corazón el objetivo principal de la toxicidad de la doxorrubicina. DOX tiene cardiotoxicidad dependiente de la dosis, que incluye disfunción ventricular izquierda, remodelación progresiva del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca. Es importante destacar que la acumulación de DOX puede causar fibrosis, que desempeña un papel clave en el desarrollo patológico de múltiples órganos. 

Lesión multiorgánica inducida por DOX en ratones

DOX conduce a la toxicidad a múltiples órganos, con el impactos más prominentes sobrecorazón, hígado y pulmón. Morfológicamente, disminución del grosor en la pared posterior del ventrículo izquierdo (PVP), Se observa la destrucción de la arquitectura del miocardio, edema en las células hepáticas y el colapso de los espacios alveolares tras el tratamiento con DOX. Además, el rpeso corporal (~20%) y peso de los órganos, junto con Alta tasa de mortalidad (60%), sonvisto en la inyección posterior a DOX. Además, el NMN da lugar a una reducción del número absoluto de células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC), células madre hematopoyéticas a corto plazo (ST-HSC) y progenitores multipotentes (MPP).

Los impactos mitigantes del NMN sobre la toxicidad inducida por DOX

Suplementación con NMN atenúa el DOX-inducidotoxicidad para múltiples órganos y promueve la supervivencia de los ratones eelevando el nivel de NAD+. Concretamente, el aumento del nivel de NAD+ a través de la suplementación con NMN alivia la disfunción mitocondrial, el daño del ADN y el estrés oxidativo, como lo indica el elevado contenido de potencial transmembrana mitocondrial (MTP) y ATP, así como los niveles reducidos de γH2AX y ROS. Además, el NMN compensa la apoptosis de fibroblastos MRC5, respaldado por la regulación a la baja de p21, un marcador proapoptótico. Mientras tanto, la suplementación con NMN alivia la fibrosis del corazón, el hígado y los pulmones, como lo demuestra la reducción del daño celular y la infiltración de macrófagos, así como la regulación a la baja de α-SMA, TGF-β1 y p-smad 2/3.

Conclusión

Regulación al alza de NAD+ nivel Vía SAumento de NMNaliviarsdaño celular, fibrosis e infiltración de macrófagos causados por DOXymejorars el supervivencia Tasa de ratón, insinuando su potencial perspectiva de aplicación en la mitigación de los efectos secundarios de toxicidad de la quimioterápico droga.

Referencia

Wen F, Xu A, Wei W, et al. La suplementación con mononucleótidos de nicotinamida alivia la fibrosis multiorgánica inducida por doxorrubicina. Int J Mol Sci. 2024; 25(10):5303. Publicado el 13 de mayo de 2024. doi:10.3390/ijms25105303

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