La repleción de NAD+ como agente senoterapéutico prometedor
Introducción
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se ha convertido en una de las principales causas de baja visión e incluso ceguera en las personas mayores, especialmente en los mayores de 50 años. En 2020, aproximadamente 1,8 millones de personas mayores de 50 años están ciegas por DMAE y aproximadamente 6,2 millones de personas tienen discapacidad visual moderada y grave en todo el mundo. Para 2040, se estima que habrá alrededor de 288 millones de personas con DMAE en todo el mundo. Sorprendentemente, la reposición de NAD+ puede ser una opción terapéutica prometedora contra la DMAE temprana.
Acerca de AMD
La DMAE es un fenotipo de envejecimiento en los ojos, que afecta principalmente al punto de fijación central de los ojos (mácula). Existen dos tipos de DMAE: la DMAE seca (no exudativa o atrófica) y la DMAE húmeda (neovascular o exudativa). Casi todos los casos de AMD comienzan con AMD seco. En la DMAE, la pérdida de la visión central puede ser grave y permanente. Sorprendentemente, los suplementos dietéticos que contienen vitaminas antioxidantes, minerales (zinc y cobre), luteína y zeaxantina, hasta cierto punto, pueden aliviar el progreso de la DMAE temprana. El mononucleótido de nicotinamida (NMN), un derivado de la vitamina B3 (niacina), se ha convertido en un prometedor agente senoterapéutico para la DMAE.
La sobrecarga de colesterol como uno de los desencadenantes de la DMAE
Un desequilibrio entre la entrada de colesterol (entrada en las células) y el flujo (salida de las células) puede conducir a una sobrecarga de colesterol intracelular, que es el evento iniciador de diversos desencadenantes de la senescencia, incluida la DMAE. Este excedente puede iniciar procesos citopáticos y patológicos que son perjudiciales para la salud celular. Una consecuencia específica de un defecto de eflujo de colesterol es la senescencia de los macrófagos, que son células inmunitarias que ayudan a limpiar los desechos celulares. Además, tal defecto puede conducir a la acumulación de lipofuscina dentro de los ojos. 
LXR/CD38/NAD+ eje subyacente al desarrollo de AMD
La activación de LXR/CD38 impulsa la senescencia y la neurodegeneración de los macrófagos inducida por el colesterol a través de la depleción de NAD+. En concreto, la acumulación de colesterol en macrófagos derivados de la médula ósea deficientes en el flujo de colesterol regula al alza la transcripción de CD38 a través de la activación de LXR, lo que promueve la degradación de NAD+ e induce la senescencia celular, promoviendo finalmente el fenotipo de DMAE.
Impactos supresores del aumento de NAD+ sobre los estados de senescencia de macrófagos en ratones modelo AMD
La depleción de NAD+ mediada por el colesterol induce la senescencia y disfunción de los macrófagos, promoviendo la deposición de lípidos subretinianos y la neurodegeneración, dos características clave de la DMAE. La reposición de NMN para aumentar el nivel de NAD+ revierte la senescencia y la disfunción de los macrófagos, previniendo el desarrollo del fenotipo DMAE, como lo indica la eliminación facilitada de los depósitos de drusanos subretinianos (SDD) y la acumulación reducida de macrófagos lipofuscina+.
Conclusión
El déficit de NAD+ inducido por el exceso de colesterol intracelular es el mecanismo convergente de la senescencia de los macrófagos y un proceso causal subyacente a la DMAE. La suplementación con NMN para aumentar el nivel de NAD+ sirve como un agente senoterapéutico prometedor para la neurodegeneración relacionada con la edad.
Referencia
[1 Sociedad China de Vítreo-Retina de la Asociación Médica China, Grupo de Enfermedad del Fondo de Vela de la Asociación China de Oftalmólogos. Directrices basadas en la evidencia para el diagnóstico y el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en China (2023) [J]. Chin J Ophthalmo. 2023,59(05):347-366. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20221222-00649
[2] Terao R, Lee TJ, Colasanti J, et al. La activación de LXR/CD38 impulsa la senescencia y la neurodegeneración de macrófagos inducida por el colesterol a través de la depleción de NAD+. Cell Rep. Publicado en línea el 15 de abril de 2024. DOI:10.1016/j.celrep.2024.114102
BONTAC NAD
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