Cómo reconciliar la degeneración axonal causada por la acumulación de NMN con el efecto antienvejecimiento del NMN

1. Introducción

El precursor del NADmononucleótido de nicotinamida (NMN)muestra un efecto beneficioso sobre el envejecimiento, pero excesivo NMN La acumulación puede conducir a la degeneración de los axones. Cómo hacer que el efecto antienvejecimiento del NMN sea compatible con la degeneración axonal causada por la acumulación de NMN sigue siendo un desafío. En este estudio se lleva a cabo una discusión preliminar sobre este tema.

2. Definición y cambios patológicos de la degeneración axonal

La degeneración axonal se refiere a los cambios degenerativos en el axón como resultado de un daño directo en el primario o como resultado de enfermedades como los trastornos metabólicos neuronales, que es un cambio patológico común del sistema nervioso. Los cambios patológicos después de una lesión axonal incluyen hinchazón axonal, fractura, retracción y atrofia.

3. La relación entre el NMN y el alfa estéril y el motivo TIR que contiene 1 (SARM1)

SARM1 es una enzima multifuncional con actividad de intercambio de bases, que puede escindir el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) en adenosina difosfato ribosa (ADPR), adenosina difosfato ribosa cíclico (cADPR) y nicotinamida (NAM). Un cuerpo sustancial de evidencia refleja que la enzima degenerativa SARM1 se unirá y será activada por NMN. Por lo tanto, la conversión fallida de suficiente NMN en NAD puede dar lugar a la acumulación tóxica de NMN y a la degeneración de los axones.

4. La vía específica de la degeneración de los axones

El NMN solo induce la degeneración del axón en presencia de SARM1, lo que coloca la acumulación tóxica en una vía común de muerte del axón. En particular, las mononucleotideadenililtransferasas de nicotinamida (NMNAT) tienen un papel regulador más amplio y específico del compartimento en la actividad de SARM1. Por ejemplo, la depleción de NMNAT2 se asocia con la activación de SARM1 en los axones.

En pocas palabras, el agotamiento de NMNAT2 puede dar lugar a la acumulación de NMN. A continuación, el NMN se une y activa la proteína prodegenerativa SARM1, lo que provoca un rápido consumo de NAD y la degeneración de los axones.

5. Los impactos de la Precursores de NADsobreSalud axonal

Es probable que los precursores de NAD sean seguros para la mayoría de las personas, pero existe un riesgo para las personas con una actividad de NMNAT comprometida, ya que estos suplementos podrían causar activación de SARM1 y neurodegeneración.

En individuos sanos, la conversión rápida de NMN a NAD puede lograrse mediante NMNAT2, que es conducente a la prevención de la acumulación tóxica de NMN y al mantenimiento de neuronas y axones sanos. Sin embargo, la regulación a la baja del nivel o la actividad de NMNAT2 puede dar lugar a la regulación al alza de NMN, lo que conduce a la activación de SARM1, un aumento de la vulnerabilidad axonal y/o la degeneración de los axones.

6. Los factores de la actividad de SARM1

La actividad de SARM1 está regulada por una relación entre NMN y NAD. Cuando el NMN aumenta, la inhibición parcial de SARM1 solo se observa a altas concentraciones de NAD. La conversión ineficiente de NMN en NAD debido a una actividad comprometida del NMNAT es el escenario más probable en el que el NMN puede volverse tóxico.

El cambio en el nivel de NMN cerca de la concentración fisiológica tiene un impacto mucho más significativo en la actividad de SARM1 que el nivel de NAD. Un aumento del doble en el nivel de NAD no es suficiente para retrasar la degeneración del axón después de una lesión, e incluso un nivel más alto de NAD solo retrasa temporalmente la degeneración del axón.

7. La interacción entre la activación de SARM1 y el efecto de envejecimiento del NMN

La activación subletal/crónica de SARM1 podría aumentar la vulnerabilidad axonal o tener un impacto significativo en la homeostasis del NAD y en importantes vías de señalización intracelular en las neuronas. Es fundamental para la vida preservar la homeostasis del NAD. Mantener la homeostasis del NAD podría ser una estrategia antienvejecimiento viable.

Del mismo modo, la depleción de NMNAT2 aumenta la vulnerabilidad de los axones y el nivel de NMNAT2 disminuye con el envejecimiento. Estos hallazgos significan que SARM1 y NMNAT2 pueden ser el factor clave para reconciliar la degeneración axonal causada por la acumulación del precursor de NAD NMN y el efecto de envejecimiento de NMN.

8. Conclusión

La conversión eficiente de NMN en NAD es clave para prevenir la activación de SARM1 y la neurotoxicidad. SARM1 y NMNAT2 pueden ser los factores de intersección entre la degeneración de los axones y la terapia antienvejecimiento.

Referencia

Loreto, Andrea et al. "NMN: El precursor de NAD en la intersección entre la degeneración de los axones y las terapias antienvejecimiento". Investigación en neurociencia vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

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