El eje autofagia-NAD como diana para intervenciones terapéuticas en la enfermedad NPC1

Introducción

Se ha informado que dirigirse al eje autofagia-NAD es una estrategia terapéutica viable para Niemann-Pick tipo C1 (NPC1). El estudio sugiere que tanto el rescate farmacológico de la deficiencia de autofagia como la suplementación con precursores de NAD pueden restaurar el nivel de NAD+, mejorar la viabilidad de los fibroblastos en pacientes con NPC1 e inducir neuronas corticales derivadas de células madre pluripotentes (iPSC).

Acerca deNPC1 enfermedad 

La enfermedad de Niemann-Pick, un trastorno neurológico crónico hereditario, se clasifica en tres tipos, y NPC1 ocurre en poblaciones más diferentes. La enfermedad NPC1, un trastorno autosómico recesivo, se caracteriza por un agrandamiento del bazo, disfunciones neurológicas y la acumulación de lípidos como esfingolípidos y colesterol. La enfermedad es causada con mayor frecuencia por mutaciones en el NPC1 gen que codifica un transportador de colesterol en la membrana lisosomal.

Dirigirse al eje autofagia-NAD: un enfoque prometedor para la enfermedad NPC1

TLa pérdida de la función de NPC1 conduce a una alteración de la autofagia / mitofagia, lo que resulta en el agotamiento de NAD+, la despolarización mitocondrial y la muerte celular apoptótica. Sin embargo, el uso de inductores de autofagia(celecoxib o memantina)
y los precursores de NAD se han mostrado prometedores para mejorar los fenotipos observados en células modelo NPC1 de ratón y humanos.



En particular, la suplementación con precursores de NAD actúa aguas abajo de la disfunción de la autofagia. Específicamente, esta suplementación promueve la viabilidad de los MEF Npc1-/- y restaura la muerte celular apoptótica en las células Npc1-/-perono muestra una regulación positiva leve o nula de la función de la autofagia enfibroblastos embrionarios de ratón (MEF) y fibroblastos primarios. Sin embargo, los activadores de la autofagia no solo rescatan el agotamiento de NAD y la muerte celular en los MEF Npc1-/-, sino que también restauran el flujo autofágico y el déficit de mitofagia.



Dirigirse al eje autofagia-NAD puede promover la supervivencia de los fibroblastos primarios derivados de pacientes con NPC1y proteger contra la muerte celular de las neuronas corticales derivadas de iPSC del paciente NPC1. Sorprendentemente, bSe cree que el nivel de NAD+ mejora la función mitocondrial y la generación de ATP, reponiendo potencialmente la capacidad de degradación lisosomal y restaurando la función autofágica en las neuronas mutantes NPC1.


Fibroblastos primarios derivados de pacientes con NPC1


Neuronas corticales derivadas de iPSC del paciente NPC1

Conclusión

Tanto los inductores de autofagia como los precursores de NAD son efectivos para mejorar la enfermedad NPC1, y la combinación de los dos puede complementar sus fortalezas y maximizar su efectividad, abriendo nuevos conocimientos sobre las condiciones neurodegenerativas asociadas con la autofagia y los defectos de NAD+.

Referencia

Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Dirigirse al eje autofagia-NAD protege contra la muerte celular en modelos de enfermedad tipo C1 de Niemann-Pick. Cell Death Dis. 2024; 15(5):382. Publicado el 31 de mayo de 2024. doi:10.1038/s41419-024-06770-y

BONTAC NAD

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