SLC25A51 Funciona como un desacoplador redox NAD+/NADH en AML
Introducción
El miembro 51 (SLC25A51) de la familia de portadores de solutos 25 se percibe como un transportador de mamíferos, que es capaz de importar dinucleótido de nicotinamida adenina oxidado (NAD+) a la matriz mitocondrial. Sorprendentemente, la regulación al alza de SLC25A51 se correlaciona con peores resultados en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad hematológica clínicamente agresiva con una tasa de mortalidad superior al 70% dentro de los primeros 5 años después de un diagnóstico inicial.
La asociación entre la relación NAD+/NADH y SLC25A51 en las células de LMA
Tanto el NAD+ (forma oxidativa) como el NADH (forma reducida) son coenzimas esenciales para el metabolismo energético celular, y la relación NAD+/NADH refleja la actividad metabólica y el estado de salud, lo que tiene un impacto directo en los ritmos celulares, la senescencia, la carcinogénesis y la muerte.La importación de NAD+ mitocondrial por SLC25A51 podría ser un aspecto crítico que apoya el metabolismo mitocondrial en la tumorigénesis de la LMA. Concretamente, la disminución de la relación NAD+/NADH mitocondrial y se observa una pérdida específica de ubiquinol reducido después de la depleción de SLC25A51 en las células de LMA U937.
SLC25A51 como un desacoplador redox NAD+/NADH en AML
SLC25A51 funciona como un desacoplador redox de NAD+/NADH en la tumorigénesis de LMA para mantener un ciclo oxidativo de TCA y promover la glutaminólisis. El agotamiento de la SLC25A51 da como resultado un mayor uso de fuentes de carbono distintas de la glutamina para apoyar el ciclo del TCA, ya que determinado por el aumento de las proporciones de productos intermedios de TCA no etiquetados. SLC25A51 se requiere para una glutaminólisis robusta. En el contexto de la depleción de SLC25A51, las células de LMA se ven obligadas a depender más de la glutamina para la síntesis de aspartato.
Alivio de la LMA mediante la depleción de SLC25A51 y la 5-azacitidina
La pérdida de SLC25A51 conduce a una redistribución subcelular de NAD+ en las células de LMA para limitar la proliferación. La combinación de la depleción de SLC25A51 y la 5-azacitidina es muy eficaz para reprimir la viabilidad de las células de LMA y prolongar el tiempo de supervivencia de los ratones.
Conclusión
SLC25A51 puede mantener la fosforilación oxidativa mitocondrial y estimular la proliferación de las células de LMA mediante la regulación de la relación NAD+/NADH en las mitocondrias, con una eficacia prometedora en el tratamiento de la LMA, especialmente en combinación con 5-azacitidina.
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Renuncia
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