La importancia del NAD+ en la senescencia intestinal causada por mutaciones elevadas del ADNmt
1. Introducción
La senescencia en los mamíferos es generalmente concomitante con la desregulación de la homeostasis intestinal y la acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt).hCarga de peso mtLas mutaciones en el ADN conducen aNAD+depletion yactivan el factor de transcripción ATF5-dependiente de UPRmt, que a su vez promueve y exacerba el fenotipo de senescencia intestinal. Por sComplementación con elNad+precursorNMN (en inglés),ésteintestinalFenotipo de senescenciapueden ser rescatados hasta cierto punto, como lo demuestra la recuperación de la diferenciación de organoides intestinales y el aumento del número de células madre intestinales.
2. NAD+agotamiento durante la depleción intestinalSenescencia causada porMutaciones del ADNmt
Haydeterioro del NADH/NAD+redox en intestinos Mut/Mut***, como lo manifiesta elvía de ensamblaje del complejo NADH deshidrogenasa enriquecida.A través deTransfección de las células de las criptas intestinalesconSonar(un NADH/NAD+sensor),un NADH/NAD más alto+proporciónse observaen Ratones Mut/Mut***Alusiónelpotencial redox perturbado.Del mismo modo, siguiendo transfectDe esta manera, la mayoría decélulas de la cripta intestinal con FiNad (un NAD+sensor), menos NAD+contenidose descubreen las celdas Mut/Mut***. Todos estos hallazgos reflejanNad+agotamiento en el intestinosenescencia desencadenada por mutaciones en el ADNmt.
Nota:Las mutaciones del ADNmt se clasifican en cuatro tipos:insignificante (WT/WT), baja (WT/WT*), moderada (WT/Mut**) y alta (Mut/Mut***).
Nota:Las mutaciones del ADNmt se clasifican en cuatro tipos:insignificante (WT/WT), baja (WT/WT*), moderada (WT/Mut**) y alta (Mut/Mut***).
3. La relación entre el contenido de mutaciones del ADNmt y lasenescencia
El intestino delgado del intestino de ratón envejecido se caracteriza por una disminución del número de criptas intestinales, un aumento de la longitud de las vellosidades, una mayor expresión de CDKN1A/p21 (un marcador de senescencia bien conocido) y una longitud más corta de los telómeros.que esse acompaña de la acumulación de mutaciones en el ADNmt, principalmente mutaciones puntuales de baja frecuencia (menos de 0,05).
4. La proteína LONP1 como marcador candidato para la senescencia intestinal causada poracumuladoMutaciones en el ADNmt
Respuesta mitocondrial de proteínas desplegadas (UPRMt) se activa por una variedad de tensiones mitocondriales, incluidos los desequilibrios proteicos entre las mitocondrias y el núcleo, así como el deterioro del transporte de proteínas mitocondriales. Las señas de identidad del EPUMtEs notable que solo la proteína LONP1 está específicamente regulada al alza en la UPR senescenteMtActivación activada poracumuladoMtMutaciones en el ADN, que pueden ser un biomarcador candidato para la senescencia intestinal.
5. El papel de laNad+enintestinoAl Senescendespués de Cristoinducida porelevadoMutaciones en el ADNmt.
Nad+repleciónin vivoAlivia el intestino delgado senescentetfenotipos causados por la carga de mutaciones del ADNmtysalvars elDisminución de la formación de colonias eficiencia en organoides intestinales Mut/Mut***. Nad+-UPR dependienteMtdesencadenado por mutaciones en el ADNmt regula la senescencia intestinal.Estos datos indican además que el NAD+funciones de agotamiento como mediador clave de laintestinalsenescencia inducida por mutaciones acumuladas en el ADNmt.
6. El papel del NAD+En tVías de señalización que regulan el sistema intestinalsenescencia causada por el aumento deMutación del ADNmts
Nad+La repleción rescata la regulación negativa de Foxl1 y la regulación positiva de Notch1 en ratones Mut/Mut***, lo que sugiere que la carga de mutación del ADNmt puede regular la función o el número de células de nicho a través del NAD+agotamiento.AdemásNad+La depleción causada por el aumento de la carga de mutaciones del ADNmt induce el declive de las células intestinales LGR5 positivas a través del deterioro de la vía Wnt/β-catenina.
7. Conclusión
Nad+La repleción es significativa para la regulación de lantestinalhOmeostasis, desempeñando un papel fundamental en el rescate de laintestinalFenotipo de senescencia causados por la acumulación deMutaciones en el ADNmt.
Referencia
Yang, Liang et al. "La activación de UPRmt dependiente de NAD+ subyace al envejecimiento intestinal causado por mutaciones en el ADN mitocondrial". Comunicaciones de la naturaleza, vol. 15,1, 546. 16 de enero de 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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