NR como candidato terapéutico prometedor para la enfermedad de Alpers
Introducción
Alpers'dIsease es a la vez un trastorno neurodegenerativo y un trastorno metabólico, que está estrechamente relacionado con la disfunción mitocondrial y las mutaciones en la subunidad catalítica del gen de la polimerasa gamma (POLG). Cabe destacar que la suplementación del precursor de NAD,ribósido de nicotinamida (NR), se evidencia que mejora explícitamente los defectos mitocondriales en la
organoides de pacientes conAlpers'dIsease.
Acerca de Alpers' enfermedad
Alpers' La enfermedad es un trastorno autosómico recesivo, que a menudo se acompaña de pérdida neuronal cortical, así como de agotamiento del ADN mitocondrial (ADNmt) y del complejo I (IC). La enfermedad ocurre en aproximadamente 1 de cada 100,000 recién nacidos. La mayoría de las personas con Alpers' enfermedad no muestran síntomas al nacer. El diagnóstico generalmente se establece mediante la determinación del gen POLG. Una vez de inicio (generalmente entre el primer y tercer año de vida), los pacientes pueden presentar síntomas como encefalopatía progresiva, epilepsia, mioclonía y miastenia gravis. Actualmente, no existe un método eficaz para curar esta enfermedad.
Establecimiento de Alpers'dIsease modeloin vitro
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) se generan a partir de un paciente de Alpers portador de las mutaciones heterocigóticas compuestas de A467T (c.1399G>A) y P589L (c.1766C>T), seguidas de la diferenciación en organoides corticales y células madre neurales (NSCs). Las iPSC de Alpers exhiben alteraciones mitocondriales leves, incluyendo un nivel elevado de L-lactato y un agotamiento de IC. Las NSC de Alpers manifiestan una profunda depleción del ADNmt y disfunción mitocondrial. Los organoides corticales de Alpers demuestran la pérdida neuronal cortical y la acumulación de astrocitos.
El papel de la NR en laOrganoides corticales de los alperos
El tratamiento a largo plazo con NR mejora parcialmenteslas alteraciones neurodegenerativas observadas en los organoides corticales de Alpers. Específicamente, la suplementación con NR contrarresta eficazmente la pérdida neuronal, el enriquecimiento glial y el daño mitocondrial observado en organoides corticales de pacientes conAlpers'dIsease.
Reversión de las vías desreguladas en los organoides de los pacientes de Alpers después del tratamiento con NR
El tratamiento con NR compensa la regulación a la baja demitocondrial y las vías relacionadas con la sinaptogénesis,así como la regulación al alza deVías asociadas con astrocitos/células gliales y neuroinflamación obviamente se activan enOrganoides corticales de los alperos.
Conclusión
La reposición de NR para aumentar el nivel de NAD puede rescatar los defectos mitocondriales y la pérdida neuronal en el organoide cortical derivado de iPSC de Alpers' enfermedad, con una seguridad y biodisponibilidad relativamente altas, mostrando una gran
pRomise como un therapéuticocAndidate Para ello trastorno intratable.
Referencia
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. El ribósido de nicotinamida precursor de NAD+ rescata los defectos mitocondriales y la pérdida neuronal en el organoide cortical derivado de iPSC de la enfermedad de Alpers. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Publicado el 25 de enero de 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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