1. Introducción

El precursor del NADnmononucleótido de icotinamida(NMN (en inglés)) muestra unEfecto beneficiosoon Envejecimiento, pero excesivoNMN (en inglés) acumulaciónMayoconducen a la degeneración axonal. Cómo hacer el efecto antienvejecimiento del NMNCompatible conDegeneración axonalcA pesar de que el NMN no es capaz de hacer nada más que ununAcumulaciónsigue siendo un reto. En este estudio se lleva a cabo una discusión preliminar sobre este tema.

2. Definición y cambios patológicos de la degeneración axonal

La degeneración axonal se refiere a cambios degenerativos en el axón como resultado de un daño directo en el primario o como resultado de enfermedades como los trastornos metabólicos neuronalescuáles un cambio patológico común del sistema nervioso. Los cambios patológicos después de la lesión axonal incluyen hinchazón axonal, fractura, retracción y atrofia.

3. La relación entre el NMN y el alfa estéril y el motivo TIR que contiene 1 (SARM1)

SARM1 es una enzima multifuncional con actividad de intercambio de bases, que puede escindir el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) en adenosina difosfato ribosa (ADPR), adenosina difosfato ribosa cíclica (cADPR) y nicotinamida (NAM). Un cuerpo sustancial de evidencia refleja que la enzima degenerativa SARM1 se unirá y será activada por NMN. Por lo tantofallarEdConverDe esta manera, la mayoría de las personas quesuficiente NMN en NADpuede dar lugar aacumulación de NMN tóxico y degeneración axónica. 

4. La vía específica de la degeneración axonal

El NMN solo induce la degeneración del axón en presencia de SARM1, lo que coloca la acumulación tóxica en una vía común de muerte del axón. Notablementenicotinamida mononucleotideadenililtransferasas (NMNATs) tiene un papel regulador más amplio y específico de cada compartimento en la actividad de SARM1. Por ejemploLa depleción de NMNAT2 se asocia conActivación de SARM1 en axones.

En pocas palabras, NAgotamiento de MNAT2puede dar lugar aAcumulación de NMN.PróximoEl NMN se une y activa la proteína prodegenerativa SARM1, lo que conduce a un rápido consumo de NAD y a la degeneración de los axones.

5. Los impactos de laPrecursores de NADsobreSalud axonal

Es probable que los precursores de NAD sean seguros para la mayoría de las personas, pero existe un riesgoparapersonas con actividad NMNAT comprometida, comoestos suplementos podrían causar activación de SARM1 y neurodegeneración. 

En individuos sanos, la conversión rápidaDe esta manera, la mayoría de las personas queNMN en NADse puede lograr medianteNMNAT2, que es conducente a laimpedirDe esta manera, la mayoría deAcumulación tóxica de NMN ymantenimientodeneuronas y axones sanos.Todavía,Regulación a la baja deNivel o actividad de NMNAT2puede dar lugar a la regulación al alza de laNMN,por lo tantolo que conduce a la activación de SARM1, aumento de la vulnerabilidad axonal y/o degeneración axonal.

6. Los factores de la actividad de SARM1

La actividad de SARM1 está regulada por una relación entre NMN y NAD.Cuando el NMN aumenta, la inhibición parcial de SARM1 solo se observa a altas concentraciones de NAD.La conversión ineficiente de NMN en NAD debido a la actividad comprometida de NMNAT es el escenario más probable en el que el NMN puede volverse tóxico.

El cambio en el nivel de NMN cerca de la concentración fisiológica tiene un impacto mucho más significativo en la actividad de SARM1 que el nivel de NAD. Un aumento del doble en el nivel de NAD no es suficiente para retrasar la degeneración de los axones después de una lesión, e incluso un nivel más alto de NAD solo retrasa temporalmente la degeneración de los axones.

7. La interacción entre la activación de SARM1 y el efecto de envejecimiento del NMN

SLa activación ub-letal/crónica de SARM1 podría aumentar la vulnerabilidad axonal o tener un impacto significativohacia arribasobre la homeostasis del NAD y las importantes vías de señalización intracelular en las neuronas.esoesfundamentalde por vidaa pReservareHomeostasis del NAD. Mantener la homeostasis del NAD podría ser una estrategia antienvejecimiento viable.

Del mismo modo, la depleción de NMNAT2 aumenta la vulnerabilidad axonal y el nivel de NMNAT2 disminuye con el envejecimiento. Estos hallazgos significan queSARM1y NMNAT2puede ser el factor clave parareconciliar la degeneración axonal causada por la acumulación de laPrecursor de NADNMN (en inglés)y el efecto de envejecimiento del NMN.

8. Conclusión

 La conversión eficiente de NMN en NAD es clave para prevenir la activación de SARM1 y la neurotoxicidad. SARM1 y NMNAT2 pueden ser los factores de intersección entre la degeneración axonal y la terapia antienvejecimiento.

Referencia

Loreto, Andrea et al. "NMN: El precursor de NAD en la intersección entre la degeneración axonal y las terapias antienvejecimiento". Investigación en neurociencia vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004

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