01 Ene
Efecto beneficioso del NMN en el mantenimiento del eje neurítico en las neuronas motoras
Introducción
La reposición del mononucleótido de nicotinamida (NMN) para aumentar la disponibilidad del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) se ha considerado un enfoque eficaz para prevenir la neurodegeneración en el envejecimiento y las afecciones patológicas, incluida la ELA, un trastorno neurodegenerativo progresivo fatal sin forma conocida de curación.
La asociación de SOD1 y TDP-43 con ELA
La Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD1) es la primera proteína identificada asociada con la ELA familiar. En la mayoría de los casos de ELA, se observa con frecuencia la patología de la proteína de unión al ADN 43 de respuesta transactiva (TDP-43). Tanto SOD1 como TDP-43 tienen una estrecha asociación con la degeneración de las neuronas motoras en pacientes con ELA. La SOD1 mutante podría afectar la solubilidad/insolubilidad de TDP-43 a través de interacciones físicas. SOD1 mutanteG93Ay la forma fragmentaria de TDP-43 puede ejercer un efecto sinérgico para mediar eventos tóxicos en la apoptosis.
El efecto protector del NMN sobre las neuronas motoras
El NMN puede aumentar la longitud y complejidad de las neuritas en las neuronas motoras de ratón y las neuronas motoras humanas derivadas de iPSC que sobreexpresan TDP-43 de tipo salvaje / hSOD1 mutanteG93A. Mientras tanto, previene la muerte neuronal y el aumento de la inmunorreactividad de la nitrotirosina inducida por la privación del factor trófico. En neuronas motoras que sobreexpresan hSOD1 mutanteG93A, la neuroprotección conferida por la suplementación con NMN está mediada por un mecanismo que implica un aumento del contenido de glutatión. Sin embargo, este efecto neuroprotector no implica la alteración del contenido de glutatión en neuronas motoras no transgénicas o sobreexpresivas de TDP-43.
La implicación de la patología TDP-43 en la ELA
La suplementación con NMN puede conferir protección axonal en las neuronas motoras aisladas de dos modelos diferentes de ELA, con y sin afectación de la patología TDP-43. Además, el tratamiento con NMN corrige los cambios morfológicos inducidos por la sobreexpresión de TDP-43 en las neuronas motoras y aumenta la localización nuclear de TDP-43 y TDP-43 fosforilada, lo que favorece su localización nuclear y evita los efectos perjudiciales de la sobreexpresión de TDP-43 sobre la longitud y complejidad de las neuritas.
Conclusión
La suplementación con NMN precursor de NAD+ puede modular la complejidad de las neuritas y la supervivencia en las neuronas motoras, mostrando un gran potencial terapéutico en el contexto de la patología de la ELA.
Referencia
[1] Hamilton HL, Akther M, Anis S, Colwell CB, Vargas MR, Pehar M. La suplementación con precursores de NAD+ modula la complejidad y la supervivencia de las neuritas en las neuronas motoras de los modelos de ELA. Señal Redox Antióxido. Publicado en línea el 19 de marzo de 2024. doi:10.1089/ars.2023.0360
[2] Jeon GS, Shim YM, Lee DY, et al. Modificación patológica de TDP-43 en la esclerosis lateral amiotrófica con mutaciones SOD1. Mol Neurobiol. 2019; 56(3):2007-2021. doi:10.1007/s12035-018-1218-2
[2] Jeon GS, Shim YM, Lee DY, et al. Modificación patológica de TDP-43 en la esclerosis lateral amiotrófica con mutaciones SOD1. Mol Neurobiol. 2019; 56(3):2007-2021. doi:10.1007/s12035-018-1218-2
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